遇到狼疮性肾炎,这些治疗方案你掌握了吗?

系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)是我国最常见的系统性自身免疫性疾病,人群发病率为30.13-70.41/10万人。肾脏是SLE最常累及的器官,40%-60%的SLE患者起病初即有狼疮肾炎(lupusnephritis,LN)。

本文将主要介绍LN的几种治疗方法。

治疗目标

LN的治疗需要从诱导到维持连续的长期治疗。诱导治疗应个体化,在获得完全缓解后的维持治疗时间应至少3年。治疗过程中需要定期随访,以调整药物剂量或治疗方案、评估疗效和防治合并症。提高人和肾脏长期存活率,改善生活质量是治疗LN的最终目标。

一、诱导治疗

狼疮性肾炎治疗的诱导治疗期是指开始治疗的初始阶段,持续时间通常为6-12个月。诱导治疗的目的是尽快控制肾脏的急性炎性损伤,力求达到完全缓解。

ISN–RPSⅢ型和Ⅳ型LN,可有MMF方案、静脉注射环磷酰胺(IV⁃CYC)或多靶点方案作为初始诱导治疗(表1)。MMF和IV⁃CYC方案诱导缓解后优先选择MMF维持,多靶点诱导缓解后继续多靶点维持治疗。

表1狼疮肾炎病理类型与治疗方案

(来源:中国狼疮肾炎诊断和治疗指南)

III和IV型LN的诱导治疗,尤其伴有新月体或有生育需求的LN,我国指南推荐首选吗替麦考酚酯(MMF)诱导,缓解后继续MMF维持。MMF总疗程超过2年后可切换为硫唑嘌呤(AZA)维持。MMF的典型诱导剂量为每天2.0-3.0g,但具体剂量取决于种族,其中白人患者和黑人患者使用最高剂量,而亚洲患者则低于最大剂量。在维持期间,剂量可减少33%-50%。

meta分析显示,在治疗反应方面,MMF和钙调蛋白酶抑制剂(包括二者组合)优于环磷酰胺。

二、维持治疗

MMF和硫唑嘌呤仍是维持治疗的选择。在一项发表于2004年的关键研究中,Contreras等发现,用硫唑嘌呤或MMF代替静脉注射环磷酰胺的维持治疗,患者的生存期延长,慢性肾功能损害的发生率降低。

随后,两项随机对照试验比较了MMF和硫唑嘌呤用于维持治疗的疗效:Aspreva狼疮管理研究发现,与硫唑嘌呤相比,使用MM治疗的患者治疗失败率(定义为死亡、终末期肾病、血清肌酐浓度增加一倍、疾病复发或需要抢救治疗)下降了50%。然而,在MAINTAIN肾炎试验的前5或10年的随访中,MMF并未显示出显著优势。

三、其他治疗选择

1.钙调蛋白酶抑制剂(CNI)

对于难治性III或IV型LN可选择使用钙调蛋白酶抑制剂(CNI),但仅限于6个月的诱导治疗。

钙调蛋白酶抑制剂也可用于维持治疗。EULAR-ACR指南建议将硫唑嘌呤或MMF作为成功诱导后的最佳维持治疗方案。不过,CNI可能具有相似的疗效,但潜在的副作用可能会影响治疗决策。

对于CNI的副作用,可能的解决方案包括:(1)急性毒性作用(例如,神经毒性,诱发糖尿病和急性肾毒性)通常可通过监测和调整药物剂量来控制;(2)由于他克莫司的血管收缩和纤维化潜力较低,其慢性肾毒性比环孢素低。

他克莫司可用于那些希望保留生育功能的LN年轻患者,以及对MMF、环磷酰胺或硫唑嘌呤耐药或不耐受的患者。相较于环磷酰胺和MMF,他克莫司在治疗妊娠期狼疮复发时相对安全有效,且母乳中他克莫司的药物浓度可忽略不计。

对于肾功能不全的患者,他克莫司的剂量可能需要通过检测药物浓度来调整。目前尚无证据表明他克莫司的谷浓度与狼疮性肾炎的临床疗效相关。当CNI用于狼疮的长期维持治疗时,应使用最低的有效剂量,并应密切监测肾功能、血压、血糖和血脂,以及药物浓度。

2.多靶点方案

多靶点方案由激素、MMF和他克莫司组成,该方案每种药物作用于SLE及LN发病的多个环节,在抗炎、免疫抑制和足细胞保护等方面发挥协同作用,可提高疗效。

我国指南指出,多靶点方案可作为Ⅲ型和Ⅳ型、Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型(尤其表现为肾病综合征)LN的首选诱导方案。

多靶点方案中的药物剂量和血药浓度为:

(1)多靶点诱导方案:MMF疗剂量为1.0g/d,他克莫司剂量为4mg/d,根据肾损伤程度、MMF和他克莫司血药浓度及患者耐受性调整药物的剂量。SCr升高,或血清白蛋白水平<20g/L时,MMF剂量减为0.50-0.75g/d。他克莫司谷浓度一般为5-8μg/L,如超过10μg/L,或出现不良反应,他克莫司应减量。治疗过程需监测淋巴细胞数量、SCr和肝功能。

(2)多靶点维持方案:MMF减为0.50-0.75g/d,他克莫司剂量2-3mg/d,根据患者血清学、不良反应等指标调整剂量。

参考文献:

[1]ThomasDörner,RichardFurie.Novelparadigmsinsystemiclupuserythematosus[J].Lancet2019;393:2344–58.

[2]中国狼疮肾炎诊断和治疗指南编写组.中国狼疮肾炎诊断和治疗指南[J].中华医学杂志,2019,99(44):3441-3455.

我是石伟,擅长各种肾小球疾病,如IgA肾病、膜性肾病、血尿、蛋白尿、狼疮性肾炎,以及慢性肾功能不全的治疗,临床经验多年,如有相关问题咨询,可留言或私信,看到后我会详细解答您的困惑。

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