血液透析血管通路失功的原因及预防策略

血管通路是血液透析患者的“生命线”,血管通路失功是患者住院和死亡的主要原因。为了改善患者结局,采取预防血液透析通路失效的策略至关重要。

透析血管通路的分类

血管通路可以通过自体动静脉内瘘(AVF)、植入的人工动静脉移植物(AVG)或中心静脉导管(CVC)建立。对于大多数患者来说,血液透析通路首选AVF,因为与CVC和AVG相比,其寿命更长,血栓形成、感染、维持通畅的干预和总死亡率更低。但是,建立自体AVF所需时间长,且20%~50%的AVF无法充分支持透析。

与AVF相比,AVG建立失败率较低,但血栓形成风险较高,超过一半的AVG在建立后第一年内血栓形成,>75%需要重新置管,因此需要更多干预措施保持通畅。

出现AVF或AVG并发症的患者通常需临时置入CVC,后者的导管相关菌血症、致死性感染和心血管事件发生率显著升高,溶质清除不充分,全因死亡率高。

血管通路失功的病理机制

为保证透析充分,要求血管具有易于穿刺、足够的血流速率和血流阻力低的特性。血管狭窄伴或不伴新生内膜增生导致的血栓形成和(或)血管重塑不充分是血管通路失功的原因。

AVF失功

动静脉内瘘的成熟过程十分复杂。动静脉吻合的形成引起血流量、压力和剪切力突然增加,促使代偿性血管重塑和血管舒张,旨在使剪切力维持在原有水平。

成熟失败最常见的原因是新生内膜增生和重构,血管收缩和内向重构共同导致管腔狭窄。原发性无功能AVF的管腔狭窄通常由近吻合口部位的新生内膜增生导致。

即使没有狭窄病变,由于动脉或静脉扩张不足和外向血管重塑不足,AVF也可能无法成熟,可能是与侧支静脉引导血流离开瘘口静脉端,抑制了血流和剪切力介导的血管扩张。慢性肾病常伴有血管钙化和动脉硬化,若选用的动脉顺应性差,可能进一步损害重塑和成熟。

AVG失功

AVG失败的最常见原因是新生内膜增生引起的移植物-静脉吻合部位附近的静脉流出道狭窄,新生内膜增生发展为血流限制性狭窄最终导致血栓形成和AVG失功。

发病机制与AVF中的新生内膜增生形成相似,但在组织学检查可见大量巨噬细胞,表明外源性移植材料可能导致炎症反应。狭窄移植物的其他明显组织学特征包括新生内膜中大量细胞外基质、外膜和外膜周围区域的新生血管形成和巨噬细胞浸润,可能进一步损害血管功能。

新生内膜增生和重塑

血流动力学剪切力、手术操作、重复插管、血管成形术和使用生物相容性差的移植材料等造成内皮和平滑肌细胞损伤的“上游”因素启动以促炎介质如细胞因子、趋化因子、金属蛋白酶和粘附分子相互作用为特征的“下游”事件的复杂级联,后者反过来又导致细胞活化、增殖和迁移,伴新生内膜增生形成和血管重塑(图1)。此外,尿毒症毒素诱导的炎症、氧化应激和内皮功能障碍也能调节上述变化。

图1血管通路失效的发生机制

血流动力学异常、置管操作、炎症刺激(如生物不相容移植物材料)、尿毒症毒素和反复针刺以及遗传易感性触发促炎介质级联反应,促进平滑肌细胞和成纤维细胞不充分的外向重塑、迁移和转化,从而导致新生内膜增生,管腔狭窄和血栓形成

保护血管通路的策略

考虑到血管通路失功的发病机制,改善血管通路结局的干预措施应着重优化血流动力学因素和代偿机制(如血管舒张和重塑)预防新生内膜增生和血栓形成并促进通路成熟。下文总结全身药物治疗对动静脉通路结局影响的生物学效应(图2)。

图2抗血小板药物、ω-3多不饱和脂肪酸、他汀类药物和肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂的生物学效应可能改善血液透析血管通路失功

抗血小板药

抗血小板药(阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定和氯吡格雷等)是减少通路血栓形成和堵塞的有效方法。除抑制血小板聚集外,抗血小板要兼具抗炎和抗氧化作用,能内皮细胞损伤。

双嘧达莫诱导的血管平滑肌细胞增殖,减少新生内膜增生形成,并通过抑制血管平滑肌细胞环磷酸鸟苷(cGMP)磷酸二酯酶,促进血管舒张,

鱼油

ω-3脂肪酸(FA)常见于鱼和鱼油中。以EPA和DHA为代表的多不饱和脂肪酸能降低血液粘度,改善红细胞变形性,促进血管舒张,抑制平滑肌增殖和血小板聚集和消炎,上述机制均能改善血流动力学,促进血管通路成熟,减少狭窄和血栓形成(图2)。

ω-3FA的抗炎和免疫调节机制包括减少促炎性细胞因子(如TNF-α、IL-1、IL-6)、形成白三烯B4和减少白细胞趋化、粘附分子表达和白细胞-内皮粘附相互作用。ω-3脂肪酸对新生内膜平滑肌细胞增殖的抑制与细胞膜磷脂组成的改变和内皮源性旁分泌生长因子生成减少有关。

实验动物模型和人体研究的数据表明,补充ω-3FA的血管舒张效应呈剂量依赖性,ω-3FA的剂量≥1.83g/d才能有效。此外,ω-3FA通过降低甘油三酯,降低血压和心率,降低慢性肾病患者的心血管风险。

他汀类药

他汀类药物具有降脂以外的多种效应,包括减少血管通路狭窄和血栓形成(图2)。在小鼠血液透析血管通路模型中,他汀类药物通过降低血管内皮生长因子-A(VEGF-A)减少新生内膜增生。他汀类药还可能通过增加内皮源性NO和减少内皮素-1释放促进血管舒张。多种抗炎效应包括降低C反应蛋白水平、促炎细胞因子(IL-6,IL8)和粘附分子以及抗血栓作用可减少狭窄和血栓形成。

ACEI/ARBs

RAAS通过诱导细胞外基质和平滑肌细胞增殖在血管增殖中发挥重要作用。临床前研究已证实ACEI或ARB阻断RAAS可减少内膜增生形成,促进血管舒张,防止血小板活化和粘附(图2)。

新型治疗策略

之前的临床研究主要集中在使用全身药物治疗方法来减少通路失功,可能不足以在吻合位置或狭窄部位提供有效的药物浓度。近年来涌现了以减少血管损伤、改善剪切力诱导的血管舒张、促进外向重塑和抑制新生内膜增生形成为目的的局部干预措施。

下表概述了这些局部和新型干预措施的作用方式和预期结局,这些措施的主要作用是预防血管损伤、调节对血管损伤的反应和/或促进外向重塑,而非预防血栓形成。

表1可能改善透析血管通路结局的局部干预方法的作用机制和预期效果

结语

基于透析患者动静脉通路失功的发生机制,针对上游“损伤途径”(优化血流动力学的设备)和下游“损伤反应”(抗炎或抗增殖治疗)的组合干预措施可能对减少AVF失功最有效。将全身治疗如他汀类药物或ω-3FA补充剂(用作下游抗炎治疗)与调节上游损伤的靶向局部治疗相结合将是未来的发展趋势。

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