【一般资料】 患者男性,42岁,

【主诉】 因”服中药偏方后恶心、呕吐、肾功能减退8天”于2004年12月4日入院。

【现病史】 10天前患者因”胃胀气”服中药偏方2天,内含朱砂莲(总计12g),另有啤酒花、鸡内金、金钱草等成分;第三天中午患者出现乏力、恶心和呕吐,并逐渐加重,停服中药后症状无改善;遂至当地医院检查尿蛋白3+,尿糖2+,血肌酐(Scr)3.54mg/dl,尿素氮(BUN)66.48mg/dl,无贫血(Hb144g/L),给予”氟罗沙星”静滴2天,呕吐好转,但仍感恶心、纳差及乏力,尿量正常。遂至我院门诊检查:尿蛋白4+,尿糖4+,BUN58.95mg/dl,Scr5.46mg/dl,血浆蛋白正常(A/G42.7/21.6g/L),急诊收住院。患者病程中无水肿、少尿及肉眼血尿,无周期性软瘫,无皮疹、关节痛症状。

【既往史】 2004年3月体检示乙肝”小三阳”,肝肾功能正常(Scr1.01mg/dl,BUN11.5mg/dl),血浆蛋白正常,但当时未查尿检。

【体格检查】 体温36.8℃,血压125/85mmHg;双侧眼睑无水肿,两肺呼吸音粗,未及干湿性罗音;心律齐,各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹平软,全腹无压痛、反跳痛,肝、脾肋下未及,移动性浊音(-)。双下肢无水肿,Babinski征(-)。 尿液检查肾小管功能:尿糖定性3+,尿糖定量2.8g/24h.尿氨基酸定量正常,尿NAG酶正常,肾素结合蛋白(RBP)2.25mg/L(正常值≤0.5mg/L)。尿渗量217mOsm/kg.H2O.尿酸化功能正常。尿蛋白定量:2.78g/24h(尿量1120ml),蛋白谱分析:大分子14.5%;中分子79.3%;小分子6.2%.尿沉渣:RBC计数1.0万/ml,白细胞3~5/HP,尿嗜酸细胞0/ml.钠滤过分数1.27%,肾衰指数1.64. 血液检查血常规及分类正常,Hb108g/L,Plt132×109/L.肾功能:Scr10.33mg/dl,BUN82.46mg/dl,肌酐清除率?Ccr?2.89ml/min,尿酸363mmol/L.钾2.84mmol/L,钠127mmol/L,氯99mmol/L,钙1.99mmol/L,磷1.14mmol/L.白蛋白30.2g/L,球蛋白16.9g/L;胆固醇、甘油三酯、胆红素正常,天冬氨酸转氨酶48U/L,丙氨酸转氨酶38U/L,乳酸脱氢酶790U/L.空腹血糖和餐后血糖正常,乙 肝标记物:HBsAg、HBeAb、HBcAb阳性。血HBV-DNA阴性。丙肝、HIV标志物均阴性。补体C30.671g/L,C40.305g/L;IgG7.91g/L,IgA1.76g/L,IgM0.355g/L,CRP2.92mg/L;ANA、AdsDNA、ENA抗体谱、ANCA、出血热抗体均(-)。淋巴细胞亚群CD4+296/μl,CD8+276/μl(CD4+/CD8+1.08)。动 脉血气:pH7.34,PCO235mmHg,HCO3-18.9mmol/L,BE-7.

【辅助检查】 双肾B超:左肾/右肾106/104mm,皮质厚度不清,回声增强,皮髓界限欠清。肝胆胰脾B超:腹水,胆囊息肉,肝胰脾未见异常。 光镜:(1)肾小球:肾小球脏层上皮细胞肿胀。系膜区节段轻度增宽,基质增多。袢开欠好,囊壁节段增厚,分层。六胺银(PASM)-Masson:阴性。(2)(图1)小管间质:急性损伤明显,大片状小管上皮细胞胞浆脱落,基膜完全裸露,余小管上皮细胞肿胀,颗粒变性,管腔内见蛋白管型。间质增宽,水肿。未见明显浸润细胞。(3)间质血管:小动脉内渗。 免疫荧光:肾小球中无免疫球蛋白或补体沉积。 电镜(图2,3):肾小球系膜区增宽,基质增多,节段袢扭曲、增厚,未见电子致密物沉积。基底膜厚度为287~897nm.脏层上皮细胞足突偶见融合。小管病变明显,上皮细胞见变性、坏死,尚完整的小管上皮细胞胞浆内较多溶酶体变性及空泡变性,但细胞间隙增宽,其他小管上皮细胞完全脱落致基膜裸露,胞浆成分进入管腔,一处管型。

【治疗】 入院后给予患者口服补钾和连续性血液净化治疗,并给予虫草制剂保肾治疗。患者电解质紊乱得以纠正,恶心、呕吐症状消失,进食正常。入院后1周(病程第14日)尿蛋白减少至1.08g/24h,入院后2周(病程第21日)尿蛋白转阴。血浆蛋白逐渐回升(白蛋白37.1g/L,球蛋白20.0g/L),尿量正常(630~2100ml/d),病程第90日肾功能仍未能恢复,血液净化间期复查Scr8.06mg/dl,BUN28.55mg/dl.

【病情分析】 本例患者临床表现为非少尿型急性肾衰(ARF)、肾性糖尿、低钾血症,肾外表现恶心、呕吐等消化道症状。肾活检病理则提示急性肾小管坏死(ATN),伴有广泛的基膜裸露。追问病史有服用朱砂莲(含马兜铃酸)诱因,且服药两天即出现上述症状,显然该患者的症状与服用朱砂莲有明显的关系,但其肾脏症状是由马兜铃酸中毒所致的急性肾衰表现。我们注意到该患者存在大量蛋白尿这一特殊点,应如何解释这一现象呢?马兜铃酸中毒所致肾损害(AAN)集中表现在肾小管间质,出现肾性糖尿、氨基酸尿;还可存在远端肾小管酸中毒和低渗尿。对于既往无肾脏基础病变者,可以没有蛋白尿;然而,若患者既往存在肾脏基础病变,其中毒后临床表现则不同,可以出现大量蛋白尿、血尿等,甚至出现与原有基础疾病不相符的病情恶化。进一步分析,该患者既往并无尿检记录,且存在服药剂量小但临床表现相对重的特点,肾活检病理可见肾小球系膜增生性病变,电镜下存在足突融合现象,均为该患者存在基础肾脏病提供了证据。

【最后诊断】 继发性肾小管间质疾病;朱砂莲中毒(马兜铃酸肾病);急性肾小管坏死;急性肾功能不全(非少尿型);肾小球系膜增生性病变分析讨论马兜铃酸是马兜铃属植物中含有的一种硝基化合物,可驻留于小管上皮细胞胞浆,机体难以清除而加重肾毒性。朱砂莲是马兜铃科马兜铃属植物,其成分含有马兜铃酸Ⅰ、Ⅱ、马兜铃甙、N-β-D-马兜铃内酰胺葡萄糖甙、朱砂莲素等。朱砂莲作为一种中草药,始载于《唐本草》,主要用来止痛、解虫蛇毒,应用已有上千年历史。《中华人民共和国药典》(2000年版)中并未收载,目前为部分地区民间所习用。内服剂量为0.5~3.2g,具有镇痛、扩张胃肠血管等作用,有肝肾毒性。朱砂莲中毒导致的肾脏病是由马兜铃酸引起,因此属于AAN.大剂量马兜铃酸的肾毒性直接导致肾小管损伤,小管上皮细胞坏死、脱落,基膜裸露。与其他病因导致的ATN不同,该病小管基膜裸露十分常见,上皮细胞再生现象罕见。小剂量长期服用者,持续的刺激可诱导小管上皮细胞转分化和凋亡,以及细胞DNA的损伤,导致肾间质纤维化,甚至为癌变创造条件。

【讨论】 随着含马兜铃酸药物的服用剂量、频次及患者原本所存在基础疾病(特别是肾脏基础疾病)的不同,AAN临床表现多样化:

(一)服用含马兜铃酸药物的剂量、频次和时间对AAN临床表现有很大影响:短期内大剂量服药会导致急性肾功能衰竭,并出现糖尿、低分子蛋白尿、低渗尿等小管间质受损表现,病理表现为ATN.单次小剂量服药后临床症状相对轻,往往无肾功能减退。长期小剂量服药者可表现为慢性肾功能不全,肾活检病理出现寡细胞性慢性间质性肾炎。

(二)既往是否存在基础肾脏病变对临床表现有很大影响:无肾脏基础病变者,短期大量服用马兜铃酸后可出现非少尿型ARF,伴小管功能受损,如糖尿、氨基酸尿。随病程迁延,演变为寡细胞性慢性间质性肾炎,出现慢性肾衰,低渗尿、低钾血症和肾小管酸中毒更为显著,此类患者预后差;长期小剂量服药的患者逐渐出现慢性间质性肾炎,临床表现为慢性肾功能不全。对于原本即存在基础肾脏病者,临床表现与上述特点并不一致,可伴有大量蛋白尿、血尿或高血压等,肾活检病理可见相应的基础病变。其病情演变与原基础肾脏病不相符合,治疗上则愈加棘手,此类患者多预后不佳。上述表现实质上并非基础肾脏病的恶化,而是马兜铃酸肾毒性在原有肾脏疾病基础上所导致的新病变。其致病机制与肾小球系膜细胞对肾小管间质炎症产物的清除、吸收作用有关。我们曾于1997年收治一例肾病综合征患者,外院肾活检提示肾小球微小病变,在短期服用中药偏方(内含大剂量木通,总计75g)后出现少尿、水肿加重,临床表现为急性肾衰伴大量蛋白尿。重复肾活检提示在原有小球病变基础上出现了严重的ATN改变。该患者对治疗非常不敏感,病情日渐恶化,虽经积极治疗仍未摆脱终末期肾衰的结局。因此,健康与非健康的肾脏对马兜铃酸中毒所反映的临床表现是完全不同的,这是AAN的一个重要特点。本例患者正是因为存在隐匿的基础肾脏病变,才导致马兜铃酸中毒后出现大量蛋白尿,且临床症状重笃,对治疗不敏感,预后不佳。